La historia comienza con un guionista de historietas, el propio Oesterheld, que en un ejercicio de metaficción se utiliza a sí mismo como personaje. Su participación en la historia consiste en escuchar la historia que le es relatada por Juan Salvo, el "Eternauta", un hombre que se materializó de pronto en su casa.

La historia está relatada a partir del punto de vista de Juan Salvo, quien ocupa el rol de narrador. Además de los eventos, habla también de sus propias impresiones y análisis de los sucesos que van teniendo lugar en la historieta.

La historia que relata el personaje comienza en su casa en Vicente López, en donde estaba junto a su esposa Elena, su hija Martita y sus amigos Favalli, Lucas y Polsky. Mientras éstos jugaban al truco la gente en las calles comenzó a morir de pronto, debido a una misteriosa nevada fosforescente. Se plantea que ésta mata al entrar en contacto con la piel, lo cual justifica que las personas en la casa, así como también la gente en cualquier otra casa que hubiera estado completamente cerrada, no fueran víctimas de la misma. Favalli, quien es retratado como un profesor universitario de gran inteligencia y habilidad, encuentra la solución para no morir de inanición: crear un traje aislante que protegiera al cuerpo de cualquier contacto con los copos. Gracias al mismo Juan Salvo puede salir a la calle a buscar en los negocios cercanos los suministros necesarios para poder subsistir. En la ferretería del barrio se agrega a un nuevo personaje al grupo: Pablo, un chico de diez años, quien se salvó por haber sido encerrado en el sótano por el dueño del local.

Sin embargo, la grave crisis y la completa anarquía generada por la misma desencadenan un estado de gran violencia entre los sobrevivientes, por el cual a la muerte temprana de Polsky (quien escapara hacia su casa sin protegerse de la nevada) se le suma la de Lucas, asesinado por una persona común que le robó su traje aislante. Esta situación decide al resto de los personajes que deben escapar de la ciudad lo antes posible.

Sin embargo, no llegan a hacerlo. Pronto descubren las primeras señales que indican que la nevada sería producto de una invasión extraterrestre, y unos soldados sobrevivientes comienzan a reclutar a toda la gente que encuentran para hacerles frente. Juan Salvo, Favalli y Pablo se unen al ejército, mientras que Elena y Martita permanecen en la casa. Entre los sobrevivientes civiles se suman dos personajes más: Mosca, un historiador que toma nota de todos los sucesos para que la historia quede escrita para la posteridad (las intervenciones de este personaje son de carácter más humorístico que el resto de la obra); y Franco, un obrero tornero de gran valentía.

La primera batalla tiene lugar en la autopista de la General Paz, en donde se combate a extraterrestres similares a escarabajos gigantes, a los cuales se les llama "Cascarudos". Se les quita un arma de gran poder, un "lanzarrayos" que crea rayos gigantescos capaces de destruir incluso tanques o aviones de un solo golpe. Sin embargo, al analizar sus cadáveres se encuentra que poseen "teledirectores" clavados en la nuca, con lo cual se asienta que éstos no serían los verdaderos invasores sino apenas la fuerza de choque de unos invasores aún desconocidos.
Francisco Solano López, dibujante de la historia
Francisco Solano López, dibujante de la historia

A continuación, el ejército captura la Cancha de River para utilizarla como base de operaciones. Aquí tienen lugar varios combates. Por la noche, Juan Salvo y Franco lo abandonan para intentar averiguar más sobre los verdaderos invasores. Así llegan hasta un puesto situado en las Barrancas de Belgrano, donde encuentran a un extraterrestre de aspecto humanoide con manos con muchísimos dedos, (a quien conocen como "Mano"), quien controla a distancia a los "cascarudos", así como también a los "hombres-robot", sobrevivientes controlados de una forma análoga a estos últimos. Sin embargo, incluso este extraterrestre es a su vez controlado: forma parte de una raza pacifista, y es obligado a combatir por una "glándula del terror" injertada en él, que lo obliga a cumplir la voluntad de sus amos envenenándolo si tuviera miedo, y que Juan Salvo y Franco desencadenan sin saberlo al atacarlo. Dichos amos son conocidos como "Ellos" o "Los Ellos", y no aparecen como personajes propiamente dichos en ningún momento de la historia.

Luego del regreso al estadio, la actividad de los invasores aparenta cesar, lo cual es interpretado por los comandantes como una señal de que el enemigo se rinde y se retira. Todo el ejército abandona el estadio y marcha hacia el centro de la ciudad, por la calle Pampa y la avenida Cabildo, un recorrido forzado al estar todas las calles que las intersectaran bloqueadas por escombros de edificios derribados. Al llegar a la Plaza Italia un edificio cae atrás de ellos cortando el retroceso, dejando libre únicamente la calle Las Heras. Mediante la ilusión de un gigantesco incendio casi todos los soldados huyen por dicha calle, siendo aniquilados por los invasores; aunque Juan se demoró a rescatar a Favalli que quedó bajo el edificio, y varios se demoraron a esperarlo a él. Estos fueron a su vez atacados por los "Gurbos", unas bestias gigantescas similares a dinosaurios, y luego también con los lanzarrayos. Sólo Juan, Favalli y Franco logran escapar bajando a la estación de subte Plaza Italia, y quedan libres al derrotar al "Mano" que dirigió la operación.

Al salir se dirigen rumbo al centro de la ciudad, para averiguar todo lo que puedan sobre los invasores y luego llevar esa información a otros países en donde aún se resista a los mismos. El autor sitúa el cuartel general de la invasión en la Plaza de los Dos Congresos, la cual mediante la tecnología de los extraterrestres resiste los ataques provenientes de otros países. El grupo logra matar a los "Ellos", y detener de un golpe todas las actividades de los restantes invasores, aunque al hacer eso y desactivar las defensas, la ciudad queda indefensa y es destruida por una bomba atómica. El grupo, sin embargo, se las arregló para escapar a tiempo, reencontrando a Pablo y Mosca, de los cuales se planteó que se habían salvado de los lanzarayos de una forma similar a Juan, Favalli y Franco. Sin embargo, al llegar a la casa la "nevada" comienza otra vez.

La historia no continúa de forma análoga a su inicio. Los personajes escuchan una transmisión radial de potencias extranjeras, que aseguran haber logrado controlar la nevada mortal y evitar su caída en determinados sitios. En ésta se indica que se habrían creado áreas libres de nevada en diversos puntos de los países afectados, siendo el más cercano a Buenos Aires uno situado en Pergamino; todo lo cual contrastaba con la situación inicial en la cual se señalaba que no podían contar con la ayuda de nadie. Sin embargo, esto resulta ser una elaborada trampa de los invasores, destinada a atraer a todos los sobrevivientes a sitios específicos. Allí, Favalli, Fanco, Mosca y Pablo son capturados y convertidos en "Hombres-robot". Juan, Elena y Martita logran apoderarse de una nave descuidada, pero por error accionan una máquina que los envía a diferentes dimensiones paralelas, a las cuales se les llama "Continum". En uno de éstos le habría sido dado el nombre de "Eternauta".

En este punto se realiza un enlace circular con el principio de la historia. Juan Salvo, separado de su esposa y su hija, las buscaba a lo largo de los infinitos "Continum", y fue así como apareció en la casa del autor a quien le contó la historia. Fue entonces que se hizo notar un detalle: la historia relatada habría tenido lugar en 1963, pero en ese momento los personajes estaban en 1959 (el año real de la finalización de la publicación era este último). Esto implicaría que Elena y Martita aún estarían vivas en su hogar, al cual Juan acude rápidamente. Al llegar, olvida por completo todo lo ocurrido, pero al autor se le confirma la veracidad de la historia al ver llegar a Favalli, Lucas y Polski, quienes iban a jugar al truco igual que todas las noches, tal como Juan señalara. En los cuadros finales, el personaje que personifica al autor se propone a sí mismo escribir una historieta sobre lo que Juan Salvo le contó, para prevenir que la invasión tenga lugar en 1963.